病史摘要:女性患者32岁,主因“进行性走路不稳伴头部震颤17年”就诊,患者从15岁起开始行走不稳,并逐渐出现头部不自主晃动,紧张时加重。步态不稳逐渐加重为明显的宽基底步态,说话含糊不清,双手精细动作笨拙。症状体征:神清,构音障碍,明显的头部震颤,双眼扫视跟踪异常,轻度水平眼震。四肢肌力Ⅴ级,下肢肌张力减低,膝腱反射消失,双侧弓形足,Babinski征阴性。双手轮替动作笨拙,指鼻及跟膝胫试验欠稳准,宽基底步态,直线行走不能,Romberg征阳性。诊断方法:完善各项辅助检查,排除常见的共济失调病因,血维生素E水平测定为0.59µg/ml(正常:10.8±3.3mg/L),最终应用全外显子测序发现患者TTPA基因存在c.473C>T纯合突变,家系验证显示其父母和妹妹为473C>T突变的杂合携带者。治疗方法:给予患者口服补充维生素E400mg/次,每日三次,持续5年。临床转归:患者最后一次复诊时病情稳定,共济失调症状没有再进一步恶化。
患者女性,62岁。排尿障碍5年余,言语不清3年余,行走不稳1年余。 5年前患者出现尿急、尿频,逐渐出现尿失禁;3年前出现言语不清;1年多来右手持筷不稳,走路不稳,饮水呛咳,逐渐进行性加重;右下肢发僵、无力,时有头晕,易向后倒。2年来夜间梦呓、尖叫下,肢抽动动作。患者自20岁开始出现便秘,无高血压、糖尿病史。无家族史。首诊后1年之内多次复诊,主要临床症状为头晕。体位变化时加剧,其余症状进展缓慢,病情较稳定。期间反复就诊,患者的头晕症状有所缓解,但言语不清及步态不稳加重,需他人搀扶行走,转弯困难,尿失禁明显加重。复诊时自觉腰腹部无力,身体前屈,说话不清,吞咽费力。每次复诊时均详细记录患者卧立位血压以及心率。 神经系统检查:首诊:理解力、记忆力和定向力基本正常。轻度构音障碍,眼动各向充分,可疑不持续水平眼震。四肢肌力V级,右侧肢体肌张力高,右上肢肌张力呈轻度齿轮样增高,双下肢腱反射活跃。双侧Chaddock征(+)。右上肢姿势性动作性震颤,右侧联带动作少。指鼻、跟膝胫试验可见意向性震颤。姿势反射明显减弱。Romberg征睁闭眼均不稳。可自行行走,但步基宽。复诊:理解力、记忆力和定向力基本正常。构音障碍,眼动充分,平滑跟踪分裂,未见明显眼震。四肢肌力V级,右上肢肌张力轻度齿轮样增高,双侧腱反射对称引出,双侧病理征(+)。指鼻、跟膝胫动作慢,轻度意向性震颤,右侧尤著。身体前屈,姿势反射消失,需搀扶行走。 头MRI扫描:轴位T2WI可见“桥脑十字征”和“壳核裂隙征”,矢状位可见明显小脑脑干萎缩。 治疗:患者服用的药物可分为两类.一类为神经保护药物,如辅酶Q10(10mg 日三次);另一类为对症治疗药物,为改善患者帕金森样症状,给予美多巴(125mg 日三次)以及盐酸司来吉兰(5mg 日两次),疗效不明显(支持多系统萎缩诊断); 为改善患者体位性低血压症状,给予盐酸米多君(7.5mg 日两次)后有所改善,但时有波动。同时,患者经我院中医专家会诊,辩证为:脾、肾双亏,气血不足,经络淤滞,神明失养,给予脾肾双补、益气养血、通络安神汤剂进行治疗,便秘情况得到缓解,尿失禁情况无明显变化。对症治疗大多局限于帕金森综合征和自主神经功能障碍.而小脑性共济失调缺乏有效的治疗药物。帕金森综合征可选用左旋多巴、多巴胺受体激动剂和金刚烷胺,但对多巴胺反应差。体位性低血压首选非药物治疗,包括适 当高盐饮食、少食多餐、穿弹力袜、睡眠中抬高头位等.根 据需要可加用氟氢可的松或盐酸米多君。尿失禁可选用曲司氯铵、奥昔布宁(需注意中枢性副作用)或托特罗定。对于排尿不净者残余尿>100ml是留置尿管的指征。晚期患者可行耻骨上尿道造瘘。去氨加压素可减少夜尿并改善清晨体位性低血压。
COQ8A基因突变所致原发性辅酶Q10缺乏症4型一例表型及基因突变分析摘要目的:原发性辅酶Q10-缺乏症4型 (COQ10D4)的主要特征是是常染色体隐性遗传性小脑性共济失调,线粒体呼吸链功能障碍。临床常表现为早发性运动耐受不良、进行性小脑共济失调和运动障碍。COQ8A基因(OMIM*606980)突变是该病的致病基因。本研究中我们提供一例COQ8A基因复合杂合突变所致的小脑共济失调患者的临床及辅助检查特征。方法:对1例父母非近亲结婚的男性患者进行详细的体格检查和辅助检查。排除获得性共济失调、Friedreich共济失调和动态突变所致的遗传性共济失调(SCAs及DRPLA)后,对患者进行全外显子组测序(WES),然后应用一代测序确认变异位点。并在患者的无症状父母、两个兄弟和一个妹妹进行家系验证。结果:该患者为男性,31岁,表现为幼年起病的运动不耐受和进行性小脑共济失调,步态广泛,震颤,伴有自主神经功能障碍(便秘、小便失禁及勃起功能障碍)。血清乳酸水平升高,血浆辅酶Q10水平0.59μg/ml (正常范围: 1.31±0.38μg/ml),头MRI显示明显小脑萎缩,脊柱X线显示胸腰椎侧凸。WES发现患者COQ8A基因存在复合杂合突变。1844-1845insG,p.Ser616Leufs*114(已报道)和c.902G>A, p.Arg301Gln(未报道)。给予能气朗(10mg/片)50mg,每天三次服用两年后,患者乏力感及运动不耐受症状显著改善,共济失调(SARA)量表评分由首次就诊时的13 分降到8分。自主神经症状便秘及小便失禁较前也有所缓解,但勃起功能障碍仍存在。结论:我们确定了一个COQ8A突变导致的原发性辅酶Q10缺乏症4型患者,我们的发现拓宽了COQ8A基因突变和临床表现的范围。
肢带型肌营养不良2I型(LGMD2I)是由福山素相关蛋白(FKRP)基因突变所致是一种以肢带肌无力为主要表现的遗传性骨骼肌疾病,我们报道9例中国大陆LGMD2I患者的临床、病理、核磁影像学及基因突变等特点。9例LGMD2I患者均为汉族且无家族史,相互间没有血缘关系,平均发病年龄8.7±5.3岁(2-19岁),平均病程为11±6年(2-24年),男女比例6:3,均表现为以下肢为主的肢带肌无力,其中6例出现腓肠肌肥大、4例翼状肩胛、3例脊柱强直、2例跟腱挛缩、3例运动后肌肉疼痛和2例出现肌红蛋白尿。血清肌酸肌酶平均6254±6327.8IU/L,5例患者行肌电图检查均为肌源性损害。9例患者均行骨骼肌病理活检,活检部位分别在肱二头肌(5例)、股四头肌(3例)和三角肌(1例),标本进行常规组织学、酶组织化学及免疫组织化学染色,后者的第一抗体是抗肌萎缩蛋白(N、C 和 R)、肌聚糖蛋白(α、β、γ 和 δ)、Dysferlin、结蛋白、主要组织相容性复合体-1、CD4 T-辅助淋巴细胞、CD8 T-杀伤淋巴细胞、CD20 B-淋巴细胞、CD68巨噬细胞和抗膜攻击复合物抗体。7例患者行下肢骨骼肌核磁共振检查,检查序列为T1WI和STIR序列,对其脂肪化、水肿程度、肌肉容积进行评判。提取患者及其父母的外周血DNA,采用靶向二代测序技术进行肌病相关基因检测。9例患者的肌肉活检均出现肌纤维的坏死和再生,其中5例出现肌纤维直径变异加大伴随结缔组织增生、1例镶边空泡。肌纤维抗肌萎缩蛋白、dysferlin、结蛋白染色无异常,1例肌聚糖蛋白表达部分减低,6例MHC-1阳性表达,坏死肌纤维内可见巨噬细胞以及补体C5b-9沉积。大腿肌肉MRI 显示内收肌群和股中间肌脂肪浸润最严重,股薄肌和缝匠肌相对保留并出现代偿性肥大,水肿不明显。FKRP基因存在4个错义和2个终止突变,8例出现已知c.545A>G (p.Y182C) 致病突变,包括4例纯合和4例复合杂合突变,其他突变包括已知的c.1067T>C(p.Ile356Thr)突变和新发c.1263C>A(p.Tyr421X)、c.534G>T (p.Thr178Cys)、c.1027G>T(p.Glu343X)和c.1448A>G (p.Tyr483Cys)突变。本研究证实部分LGMD2I患者的临床表现类似Becker型或Duchenne型肌营养不良,少数患者可以出现脊柱强直和踝关节挛缩。大腿肌肉MRI改变具有一定规律。部分患者的肌肉活检可以不出现肌营养不良的典型病理改变。证实FKRP基因的A545G(Y182C)错义突变是我国LGMD2I患者的热点突变。
患者男,37岁,主因“双手震颤5年,加重伴头部及躯干晃动1年。” 于2013年3月就诊。患者5年前拿筷子吃饭时发现双手震颤,不影响日常生活未在意,症状持续存在,未诊治。近1年来患者肢体震颤明显加重,已不能从事日常工作(修理电脑),写字变形,与此同时患者出现头部及躯干晃动,走路时摇晃不稳,说话不连贯、断断续续、结巴,紧张时(如在思想受刺激、需要集中注意力用脑想问题时、被父母教训等)说话结巴及全身抖动症状加重,放松时抖动症状轻微,几乎不被察觉。近半年患者自觉记忆力下降,远期记忆好,近期记忆差,从前能做的事目前仍能完成。2013年3月就诊我院后一直给予口服氯硝西泮2mg QN,盐酸阿罗洛尔10mg BID(服药期间监测心率、血压无异常),全身颤动症状有所减轻,同时进行康复锻炼。 既往史及家族史:10年前自觉后颈部麻木,外院诊断为颈椎病,行牵引理疗,睡觉时去枕,自觉后颈部麻木感已明显减轻。5年前曾车祸追尾,外院诊断为脑震荡,否认当时有昏迷。近2年来患者常失眠,需服用安眠药,夫妻间经常争吵,并于2013年初离婚。病前患者一直从事电脑修理工作。患者为自幼抱养,家族遗传病史不详。大学文化程度。 查体:神清,表情呆板,言语欠流利,紧张时结巴,查体合作,反应略显迟钝,计算、记忆、空间结构能力受损,双眼明显慢眼动,未见眼震,眼球垂直及水平运动充分,鼻唇沟对称,伸舌居中,视力、听力较病前无变化。双眼无突出,甲状腺无肿大。四肢肌力V级,肌张力可,腱反射适中,双侧Babinski征阳性,双侧深浅感觉对称存在。双侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准,双手快速轮替动作笨拙,辩距不良,画陀螺明显大幅转向,完全偏出摹本,走路不稳,姿势反射减弱,串联步态行走不能,Romberg征阴性。头部不自主颤动,双侧肢体动作性震颤,双手手指偶见不自主屈曲样动作,无挤眉弄眼、撅嘴伸舌、头部弯曲旋转、耸肩等舞蹈动作。 辅助检查:甲功5项、肿瘤标志物、血铜兰蛋白、血尿重金属及毒物分析:各项结果均在正常范围内。外周血涂片未见棘红细胞。头颅MRI示:双侧基底节萎缩,余未见明显异常。头颅磁敏感MRI未见微出血及异常铁质沉积。脑电图+蝶骨电极未见明显异常。头部PET/CT显像示:双侧豆状核代谢减低。经颅超声示:双侧中脑黑质见异常高回声信号,右侧Ⅲ级,面积0.31cm2,左侧Ⅲ-Ⅳ级,面积0.28 cm2;第三脑室宽度9mm;左侧基底节区可见点状高回声信号。基因检测排除以下基因突变:脆性X智力低下1基因、脊髓小脑性共济失调动态突变类型SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA8、SCA12、SCA17,以及齿状核红核苍白球路易体萎缩症、弗里德赖希共济失调、共济失调伴维生素E缺乏症。亨廷顿舞蹈病致病基因IT15基因CAG重复次数为18/48次,其中48次为异常等位基因。 讨论 亨廷顿舞蹈病(HD)是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病,致病基因IT15定位于染色体4p16.3,致病基因中CAG三核苷酸重复序列异常扩增导致编码有毒性作用的亨廷顿蛋白(Htt)引起发病,具体机制仍在探索。CAG重复次数大于36次即为异常,重复次数越高,发病年龄越早,平均发病年龄为30~50岁,白种人发病率约为1/10,000~1/20,000。逐渐进展累及全身肌肉的不自主舞蹈样动作及全面的精神行为倒退是HD的特征性临床表现。该病的精神症状在疾病早期比较常见,如易激惹等,常在运动症状之前出现,认知损害特别是执行功能障碍是HD的另一主要症状,也可以在运动症状之前很早就出现。 我们报道的这例患者在初诊时主要表现为震颤,全身不自主抖动,紧张时加重,放松时减轻,查体时有动作性震颤、表情呆板、智力减退及共济失调的症状体征,否认家族史,为明确诊断,初诊时曾做了FMR1、SCAs、DRPLA、AVED等基因检测,结果均为正常,口服控制震颤药物,跟踪随访半年后,其养父母透露患者为自幼抱养,确切的家族史不详,在一次查体过程中我们发现其手指远端有不自主小幅度屈曲样动作,遂排查亨廷顿舞蹈病致病基因予以确诊。以非舞蹈动作、尤其是震颤起病的亨廷顿舞蹈病非常少见,Becker等认为早期表现为非舞蹈症状的HD患者其CAG重复次数通常高于早期表现为典型舞蹈症状的HD患者。Bernard等曾报道了一例以姿势性震颤为首发症状的44岁女性HD患者,表现为头部及上肢震颤4年,除外了继发性因素,最终经基因诊断确诊。当HD患者的临床症状和体征较为典型,且有明确HD家族史时,进行临床诊断比较容易,但在家族史不详且患者没有明显舞蹈样动作时诊断较为困难,特别是临床上其他的一些疾病如齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、HD-2和脊髓小脑性共济失调17型(SCA17)也可有舞蹈样动作及认知功能减退。 本例患者由于症状不典型,就诊期间做了多项辅助检查,包括头颅MRI、头颅磁敏感MRI、PET、经颅超声等,对我们认识以震颤起病的HD有一定帮助。HD的神经系统病理改变表现为高度区域选择性的脑萎缩和神经元脱失,最突出的萎缩部位为纹状体(包括尾状核和壳核)和大脑皮质。正电子断层扫面(PET)显示基底节,尤其是尾状核头及壳核局部葡萄糖代谢率显著降低与我们这例患者的PET结果基本符合。经颅超声在HD患者中此前尚无报道,本例患者的经颅超声结果显示三脑室增宽也间接说明了基底节萎缩,但中脑黑质及基底节异常高回声尚需在更多的HD患者中去验证。以震颤为首发症状的亨廷顿舞蹈病十分罕见,该患者做了一系列神经影像及经颅超声检查,丰富了我们对该病的认识,本病例提示对于以震颤为首发症状和主要表现的疑难病例,要考虑到进行亨廷顿舞蹈病的筛查。
遗传性痉挛性截瘫7型(HSP7)占到常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的第二位仅次于遗传性痉挛性截瘫11型,但目前为止中国大陆地区对该病的报道并不多。临床上常会遇到兼具痉挛性截瘫和共济失调表现的患者,这类疾病可以统称为痉挛性共济失调, HSP7是痉挛性共济失调一个很好的代表。HSP7通常表现为成年起病、缓慢进展的进行性下肢痉挛(平均发病年龄39岁,范围18-52岁),头核磁扫描常会发现轻度小脑萎缩,小脑萎缩在HSP7患者中可以占到57%,因此属于该病较常见的临床表现。 有报道,18.6%的既往未明确诊断的共济失调患者中发现了SPG7基因突变,HSP7患者起始症状可以仅表现为共济失调或表现为小脑萎缩合并轻微锥体束损害。SPG7基因突变在欧洲特发性小脑性共济失调患者中的比例为18.6-19.3%,是成年期起病的原因不明共济失调患者的病因之一,且该病为常染色体隐性遗传模式,因此疾病早期容易误诊为共济失调类疾病,即使在晚发性小脑性共济失调或疑诊多系统萎缩时也需要考虑该病的可能。
亨廷顿舞蹈病(Huntington Disease,HD)作为一种典型的遗传性运动障碍疾病,表现为常染色体显性遗传模式,大多于30-40岁发病,平均病程约为17-20年,主要为基底节和大脑皮层受累,尾状核萎缩,额叶皮层萎缩,侧脑室扩大,也有患者出现小脑皮层萎缩,小脑沟扩大,小脑蚓部萎缩或颞叶皮层萎缩。基于上述特征性的病理改变,HD患者主要表现为舞蹈样动作、进行性认知功能减退及精神异常,还可伴有共济失调、构音障碍和吞咽困难,病程为慢性进行性加重,患者逐步丧失工作能力和生活自理能力,精神和行为异常可导致患者与社会完全隔绝,是一种严重致残性疾病,迄今仍缺乏针对性治疗。 HD最突出的临床表现为不自主运动,手舞足蹈、挤眉弄眼、撅嘴吐舌等,也是最容易被发觉的临床表现,HD患者出现运动症状一般被作为临床发病。然而,随着研究的不断深入,人们发现情感精神症状、认知功能损害、睡眠及生物节律紊乱在疾病早期阶段十分常见,常发生于运动症状出现之前。运动前期患者中有33%到76%存在精神症状,这些精神症状常对自身及家庭生活带来严重的负面影响,最常见的表现为抑郁、兴趣缺乏和消极行为,另外还有强迫症及冲动行为,这些会干扰患者的生活,常会出现易激惹及冲动行为,表现形式各异,从争强好胜到人身攻击。认知功能障碍是HD的另一主要症状并且可在运动症状出现之前很早就出现,通常比较隐匿,主要表现为执行功能障碍。行为异常和在校学习困难常是青少年型亨廷顿病的首发症状。另外,既往研究显示:HD运动症状出现之前10年即存在神经病理改变,包括纹状体容积减小,灰质和白质萎缩,皮层变薄以及睡眠觉醒节律紊乱。 HD存在明显的临床变异,患者的发病年龄、疾病进展速度和临床表型特征不同,迄今仍有很多问题尚待阐明。HD对患者的身体、精神心理及家庭社会都带来了巨大的灾难,常见死因是肺炎和自杀。为了延缓疾病起病和进展,应在出现明显临床症状之前给予神经保护药物治疗。目前需要建立基于不同种族的家系临床前期及早期病例起病及病程进展的观察、分析方法,寻找能够反映起病和早期进展的敏感、可靠的生物学标记,为开展临床药物试验建立评估方法。HD早期隐匿的认知和情感障碍难以察觉,患者大多于出现运动症状后就诊,情感认知症状均已经非常明显,难以回顾疾病早期表现,对疾病的自然病程也难以全面了解,早诊断、早干预难以实现。HD致病基因动态突变检测为临床前期和早期病例的识别提供了科学依据,基于家系后代中的致病等位基因携带者,开展前瞻性临床观察,采用UHDRS评估量表(情感、认知和运动)并结合神经影像学检查及睡眠脑电图分析方法,以寻找疾病起病和病程发展的预测性标记,开展自然病程研究,将提高对于疾病的认识和诊断水平,为发病机制研究提供线索,为后续的临床干预试验建立客观、敏感的观察指标。